FLUOROURACILE TEVA 250 mg-5 ml, solution à diluer pour perfusion, boîte de 1 flacon de 5 ml

·         Adénocarcinomes digestifs évolués.

·         Cancers colorectaux après résection en situation adjuvante.

·         Adénocarcinomes mammaires après traitement locorégional ou lors des rechutes.

·         Adénocarcinomes ovariens.

·         Carcinomes épidermoïdes des voies aérodigestives supérieures et oesophagiennes.

Hypersensibilité à ce produit.

Femme enceinte ou qui allaite: voir rubrique Grossesse et allaitement.

Malades en mauvais état nutrionnel.

Hypoplasie médullaire.

Infection potentiellement sévère.

Mises en garde spéciales

La survenue de stomatite et surtout de diarrhée doit imposer un arrêt du traitement jusqu'à disparition des symptômes; il en est de même si l'on constate la formation, d'ulcération gastro-intestinale ou la survenue d'hémorragie quelle qu'en soit la localisation.

Le traitement sera arrêté en cas de granulopénie au-dessous de 2 000 globules blancs par mm³ ou de thrombopénie au-dessous de 80 000 plaquettes par mm³.

La survenue de manifestations cardiaques doit conduire à l'arrêt immédiat de la perfusion continue de 5-FU. Dans ce cas, sa réintroduction ne doit pas être envisagée.

Les plus grandes précautions doivent être prises lors de l'utilisation du fluorouracile chez le malade débilité, chez ceux ayant subi antérieurement une irradiation pelvienne à hautes doses, chez ceux ayant été traité préalablement par des agents alkylants, en présence d'un envahissement de la moelle osseuse par des tumeurs métastatiques ou encore chez l'insuffisant hépatique ou rénal.

Précautions d'emploi

La formule sanguine sera contrôlée régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les quinze jours en période d'entretien. Chez les patients présentant des antécédents cardiaques, alcooliques et/ou tabagiques, il conviendra de pratiquer une surveillance cardiaque intensive et continue au cours des 3 premières cures de 5-FU, lors d'une perfusion IV continue. La posologie devra être diminuée de moitié ou du tiers dans les cas suivants:

·         intervention chirurgicale dans les 30 jours précédant le traitement;

·         troubles graves de la fonction hépatique,

·         lorsque les troubles de l'hématopoïèse se manifestent par une granulopénie de 2 000 à 3 000 globules blancs par mm³ ou de thrombopénie au-dessous de 100 000 plaquettes de mm³.

·         Troubles digestifs:
Stomatite, mucite, diarrhée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi): anorexie, nausées, vomissements; exceptionnellement: hémorragies digestives.

·         Troubles dermatologiques:
Coloration brunâtre du trajet veineux, hyperpigmentation. alopécie, Dermatite, éruption de prédominance palmoplacentaire (syndrome mains-pieds), rash, urticaire, photosensibilisation.

·         Troubles cardiovasculaires:
Quelques cas de douleurs précordiales, de modifications transitoires de l'ECG et exceptionnellement d'infarctus du myocarde ont été rapportés, le plus souvent lors de la première cure et plus précocement vers le 2^ème ou3^ème jour.

·         Troubles hématologiques:
Leucopénie, thrombocytopénie, et plus rarement anémie.

·         Troubles neurologiques:
Ataxie cérébelleuse.

·         Troubles oculaires:
Hypersécrétion lacrymale,

SURVEILLANCE du traitement :
NFS régulièrement pendant la phase initiale, puis toutes les semaines ou tous les 15 jours en période d'entretien.
ARRET du traitement en cas de :
. Granulopénie au-dessous de 2000 globules blancs par mm3 ou de thrombopénie au-dessous de 80000 plaquettes par mm3.
. Manifestations cardiaques.

Contre-indiqué.

La cimétidine peut augmenter la concentration sanguine du fluorouracile.

Dans la majorité des cas, les cytostatiques sont donnés en association, ce qui entraîne une majoration de l'efficacité, mais au prix d'une possible augmentation de la toxicité,

Associations à prendre en compte

+ Interféron alpha

augmentation de la toxicité gastro-intestinale du 5-FU.

+ Agents déprimant la moelle osseuse, radiothérapie

effet additif sur la dépression de la fonction médullaire: une réduction de la posologie peut être nécessaire en cas de traitement concomitant ou consécutif.

+ Folinate de calcium

le folinate de calcium peut majorer les effets thérapeutiques et toxiques du fluorouracile.

+ Vaccins (viral inactivé ou vira vivant, bactérien atténué...)

le fluorouracile ayant une activité dépressive sur le système immunitaire, la vaccination induira des concentrations d'anticorps réduites. La restauration des défenses immunitaires peut nécessiter entre 3 mois et un an après la fin du traitement immunodépresseur.

+ Vaccin à virus vivant ou bactérien atténué

Précautions supplémentaires: en présence d'une immunodépression due au traitement par le fluorouracile, l'utilisation d'un tel vaccin risque ou outre de potentialiser la réplication du microorganisme vaccinal et d'accroître ses effets secondaires.

En conséquence, l'indication d'une telle vaccination sera évaluée par l'équipe spécialisée en charge du traitement par le fluorouracile, après examen de la formule sanguine et estimation de son bénéfice en regard des risques encourus.

Chez le malade leucémique en rémission, une fenêtre d'au moins trois mois sera respectée entre la dernière chimiothérapie et l'administration de vaccin à virus vivant.

Dans l'entourage du malade et en particulier auprès des membres de sa famille, toute immunisation par le vaccin oral poliomyélitique sera différée.

Posologie

·         En monothérapie:
Posologie moyenne de 400 à 600 mg/m²/jour, 3 à 6 jours par mois en perfusion IV d'une heure environ.

·         En association à d'autres cytotoxiques:
300 à 600 mg/m²/jour, 2 à 5 jours par cycles espacés de 3 à 4 semaines.

·         Plus exceptionnellement:

o        Fluorouracile peut-être administré en perfusion intra-artérielle hépatique lente (4 à 6 heures) à la posologie de 600 mg/m² de façon hebdomadaire;

o        Il est parfois utilisé en perfusion veineuse continue à la posologie de 700 mg à 1 g/m² sur 3 à 5 jours consécutifs.

Ces modes d'administration doivent être réservés aux services spécialisés. La dose de 1 g/m² par injection ne doit pas être dépassée dans la majorité des indications.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Exceptionnellement, en perfusion intra-artérielle hépatique lente.

Pour les modalités de dilution (voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination)

Ne pas administrer par voie intramusculaire.

L'utilisation du fluorouracile doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le fluorouracile doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.).

Avant ouverture : 2 ans.

Après dilution : La stabilité physicochimique a été démontrée pendant 8 heures.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate est recommandée.

Avant ouverture: A conserver à une température comprise entre 15°C et 25°C.

Une exposition à une température inférieure à 15°C risque de provoquer l'apparition de particules, phénomène réversible par simple réchauffage du flacon.

Une incompatibilité physicochimique a été documentée entre le 5 fluorouracile et les solutions de morphine et de levofolinate de calcium (apparition de précipités).

Il est déconseillé de mélanger le 5 fluorouracile avec d'autres solutions ou médicaments dans la même perfusion à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination :

·         S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.

·         Dilution :

15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml des solutions suivantes :

·         chlorure de sodium à 0,9 %,

·         glucose à 5 %,

·         glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

·         solution de Ringer,

·         solution de Hartmann,

·         lévulose à 5 % dans du glucose.

Le surdosage se traduit par une majoration des effets secondaires et en particulier des troubles digestifs et hématologiques. Le traitement par fluorouracile sera impérativement arrêté et un traitement symptomatique sera mis en place.

Antinéoplasique cytostatique de la classe des antimétabolites (antipyrimidine). Afin de mieux comprendre l'activité de fluorouracile, il faut rappeler que l'uracile joue un double rôle fondamental dans les tissus à croissance rapide: d'une part, en étant le précurseur (via la thymidilate-synthétase) de la thymine, base nécessaire à la synthèse d'ADN qui préside à la division cellulaire; d'autre part, en entrant dans la composition des ARNs qui président à la synthèse des protéines et des enzymes cellulaires. Ainsi, le fluorouracile exerce plusieurs effets antimétaboliques:

·         tout d'abord, il est métabolisé en 5-fluorodéoxyuridine 5'-monophosphate (FdUMP) qui, en présence de 6-méthylènetétrahydrofolate, se lie à la thymidilate-synthétase, bloquant la méthylation de l'uracile en thymine, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse d'ADN qui freine la prolifération cellulaire;

·         d'autre part, il est phosphorylé et triphophate (FUTP) et incorporé à la place de l'uracile dans les ARNs, entraînant des erreurs de lecture du code génétique lors de la synthèse de protéines et d'enzymes, et de la production de coenzymes inefficaces et de ribosomes immatures;

·         enfin, le fluorouracile inhibe l'uridine-phosphorylase.

Injecté par voie veineuse, le fluorouracile disparaît rapidement du sang circulant, sa demi-vie étant d'environ six minutes. Cela tient à la fois à:

·         sa diffusion tissulaire, très rapide et très sélective dans les tissus tumoraux et à croissance rapide (moelle; muqueuse intestinale): à la 4^ème heure, ces tissus présentent des concentrations six à huit fois supérieures à celle des tissus à croissance normale. Ceux-ci ne contiennent pratiquement plus de fluorouracile à la 24^ème heure, alors que le tissu tumoral contient toujours la même quantité de produit; à noter que le produit diffuse dans le LCR avec des concentrations plus faibles mais plus durables;

·         son métabolisme très rapide en produits inactifs (CO₂, urée, alpha fluoro-alpha-alanine...). Environ 15 % du produit sont éliminés par voie rénale, et 60 à 80 % sont éliminés par voie respiratoire sous forme de CO₂. Compte tenu du faible taux d'excrétion par voie rénale, une réduction de la dose chez les malades rénaux n'est a priori pas nécessaire. En cas d'anurie, procéder à une adaptation de la posologie.
Etant donné que le 5-FU est métabolisé essentiellement dans le foie, une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients atteints d'un trouble grave de la fonction hépatique.

Sans objet.

Non renseignée.

·         S'assurer de la compatibilité du 5 fluorouracile avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.

·         Dilutions:

15 ml de solution injectable peuvent être mélangés à 250 ml des solutions suivantes:

o        chlorure de sodium à 0,9 %

o        glucose à 5 %,

o        glucose à 2,5 % + chlorure de sodium à 0,45 %,

o        solution de Ringer,

o        solution de Hartmann,

o        lévulose à 5 % dans du glucose.

·         Modalité de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Non modifié.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

5 ml en flacon (verre de type I) avec bouchon chlorobutyle. Boîte de 1.